《科学》：消化道癌症中，慢性炎症如何推波助澜？| 热心肠日报

今天是第1170期日报。

Science：调控基质微环境以治疗肿瘤

Science[IF:41.037]

① 炎症介质和信号传导在大多数癌症进展中起关键作用；② 酸反流相关食管腺癌等慢性炎症相关癌症中持续或复发感染、创伤引起DNA损伤，增加上皮突变率，激活致癌信号传导途径；③ 慢性炎症破坏稳态的上皮-间充质相互作用，上皮可由化生及异型增生阶段性进展到癌症；④ 细胞外基质的组成和结构影响细胞分化，间充质信号的正常与否决定上皮细胞维持正常分化状态抑或进展为恶性肿瘤；⑤ 建立自然整合的良性基质微环境可成为治疗上皮癌的潜在新疗法。

Stromal directives can control cancer
07-12, doi: 10.1126/science.aaw2368

【主编评语】全球癌症总死亡中有20-25%与慢性炎症相关癌症有关，包括幽门螺杆菌感染引发的胃癌、炎症性肠病相关结肠癌、酸返流相关食管癌和吸烟相关肺鳞状细胞癌等。《Science》杂志发表的一篇观点文章，讨论了基质细胞及细胞外基质在这类癌症中发挥的重要作用，以及调控基质微环境在癌症治疗中的潜能。（@Lexi）

DC-SIGN相关反馈回路促结直肠癌转移

Cell Death and Differentiation[IF:8.086]

① DC-SIGN在转移性结直肠癌（CRC）细胞系中高表达，在CRC病人中与不良预后相关；② DC-SIGN促进CRC细胞生长和转移，miR-185靶向DC-SIGN可抑制MMP-9和VEGF表达、抑制CRC细胞转移；③ DC-SIGN活化招募Lyn和p85，形成DC-SIGN-Lyn-p85复合物，该复合物通过Lyn依赖方式加强PI3K/Akt/β-catenin通路信号，促进CRC转移；④ PI3K/Akt/β-catenin信号可促进MMP-9和VEGF转录，诱导TCF1/LEF1表达，TCF1/LEF1直接与miR-185启动子结合抑制其表达。

DC-SIGN–LEF1/TCF1–miR-185 feedback loop promotes colorectal cancer invasion and metastasis
06-19, doi: 10.1038/s41418-019-0361-2

【主编评语】C型凝集素受体常与致癌作用相关，DC-SIGN作为C型凝集素结构域家族成员，在未成熟树突状细胞中高表达，在巨噬细胞和上皮细胞中表达。过去对DC-SIGN的研究多从生理学和病理生理学角度研究其在免疫细胞中的作用。而来自《Cell Death and Differentiation》的最新研究认为DC-SIGN–LEF1/TCF1–miR-185反馈回路可促进结直肠癌浸润及转移，该反馈回路建立在β-catenin/ TCF1/LEF1介导的miR-185抑制和DC-SIGN促进之上。（@Lexi）

曹海龙等：肠道癌变中胆汁酸代谢与菌群的互作（综述）

International Journal of Cancer[IF:4.982]

① 肠道菌群的改变与胆汁酸池大小和胆汁酸多样性有关，胆汁酸的扰动会加剧机体失调，促进结直肠癌（CRC）的发生发展；② 法尼酯X受体（FXR）、孕烷X受体（PXR）、G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1）、雄激素受体（CAR）等胆汁酸受体与肠道菌群在胆汁酸代谢、解毒反应和肠道免疫过程中紧密联系，在CRC中起着关键作用；③ 利用益生菌、粪菌移植、熊去氧胆酸、二甲双胍及活性生物制品靶向胆汁酸-菌群轴，可能为CRC的预防和治疗提供新的方案。

The gut microbiota at the intersection of bile acids and intestinal carcinogenesis: an old story, yet mesmerizing
07-10, doi: 10.1002/ijc.32563

【主编评语】胆汁酸代谢与肠道菌群的变化在肠道癌变中发挥重要作用。在《International Journal of Cancer》杂志发表的一篇综述文章中，天津医科大学曹海龙与团队详细介绍了肠道菌群与胆汁酸代谢的互作在肠道癌症中的影响，并总结了胆汁酸受体在结直肠癌中的重要作用，讨论了靶向菌群及胆汁酸代谢以防治结直肠癌的可能。（@Lexi）

陆荫英等：肝内胆管癌的肠道菌群、胆汁酸代谢及细胞因子变化

Hepatology[IF:14.971]

① 纳入28名肝内胆管细胞癌（ICC）患者、28名肝细胞癌患者、16名肝硬化患者及12名健康人；② ICC患者的肠道菌群α及β多样性在4组受试者中最高，乳杆菌属及放线菌属等4个菌属的丰度显著升高；③ ICC患者的甘氨熊脱氧胆酸及牛磺熊去氧胆酸在血浆及粪便中的比值显著升高；④ 肿瘤的血管浸润（VI）导致ICC患者较差的预后，相比于无VI的ICC患者，VI ICC患者的瘤胃菌科丰度升高，血浆中IL-4及6种结合胆汁酸增加，IL-6及鹅去氧胆酸减少。

Characterization of gut microbiota, bile acid metabolism, and cytokines in intrahepatic cholangiocarcinoma
07-12, doi: 10.1002/hep.30852

【主编评语】解放军总医院第五医学中心的陆荫英团队在Hepatology上发表的一项最新研究，对比鉴定了肝内胆管细胞癌患者的肠道菌群、胆汁酸及细胞因子的特异性变化。（@沈志勋）

高大明等：转录因子GFI1促进胃癌的发生发展

Cancer Research[IF:8.378]

① 临床胃癌样本中转录因子GFI1高表达，且与患者的较差预后相关；② GFI1通过抑制胃动蛋白-2（GKN2）转录促进胃癌细胞的增殖；③ 胃癌细胞中，GFI1是泛素连接酶SCF FBXW7的降解底物，在胃癌中可观察到FBXW7（泛素连接酶中的底物识别组分）的缺失；④ 机制上，GSK3β（一种丝氨酸蛋白激酶）介导GFI1的S94/S98位的磷酸化，触发GFI1与FBXW7的结合，导致SCF FBXW7介导的泛素化及降解；⑤ GFI1 S94A/S98A突变可比野生型GFI1更强地驱动胃癌细胞的增殖。

SCFFBXW7/GSK3β-mediated GFI1 degradation suppresses gastric cancer cell proliferation
07-09, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-4032

【主编评语】来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所的高大明团队在Cancer Research上发表的一项最新研究，发现转录因子GFI1可促进胃癌细胞的增殖。另外，GFI1的水平受到泛素连接酶SCF FBXW7及蛋白激酶GSK3β的调控。（@沈志勋）

肥大细胞动员巨噬细胞促进胃癌发展

Nature Communications[IF:11.878]

① 特异性删除肥大细胞可降低肿瘤相关巨噬细胞数量、抑制肿瘤细胞生长和血管生成；② 受炎症因子IL-11刺激，肿瘤上皮细胞分泌警报素IL-33，从而活化肥大细胞；③ IL-33受体St-2敲除可抑制肿瘤生长，降低肥大细胞针对巨噬细胞的趋化因子（如Csf2、Ccl3、和Il6）的产量和释放；④ 人肠型胃癌中，IL-33/肥大细胞活化相关基因表达信号与更坏预后相关；⑤ 特异性删除巨噬细胞可降低肿瘤负担，且不影响肥大细胞数量。

IL-33-mediated mast cell activation promotes gastric cancer through macrophage mobilization
06-21, doi: 10.1038/s41467-019-10676-1.

【主编评语】肿瘤细胞与其微环境相互作用影响肿瘤发展，造血来源的肥大细胞是长寿型分泌细胞，通过对环境改变做出应答从而发挥哨兵的功能，但肥大细胞在肿瘤发展过程中的作用尚有争论。来自《Nature Communications》的最新研究提出在胃癌中，肥大细胞被肿瘤上皮细胞分泌的IL-33活化后可分泌巨噬细胞趋化因子，促进肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境的积累，促进肿瘤发展。（@Lexi）

TFF1靶向IL6-STAT3信号通路抑制胃癌

Nature Communications[IF:11.878]

① 三叶因子1（TFF1）敲除小鼠表现出促炎症表型，伴随着一系列的胃损伤：从低度胃增生、高度胃增生到胃腺癌；② 在TFF1敲除小鼠的胃腺中观察到Y705磷酸化的STAT（p-STATY705）的核定位，以及部分STAT3靶基因的显著过表达；③ 在人胃癌细胞及TFF1敲除小鼠胃腺类器官中，重组TFF1蛋白处理可抑制p-STATY705的核定位；④ TFF1抑制IL-6诱导的STAT3转录活性，抑制其靶基因的表达；⑤ 机制上，TFF1干扰了IL-6与其受体IL-6Rα的结合。

Activation of STAT3 signaling is mediated by TFF1 silencing in gastric neoplasia
07-10, doi: 10.1038/s41467-019-11011-4.

【主编评语】三叶因子1（TFF1）是一种分泌蛋白，在维持胃粘膜完整性及屏障功能中发挥重要作用。Nature Communications上发表的一项最新研究，发现TFF1缺失可通过活化STAT3信号以促进小鼠的胃癌发生，TFF1则可通过抑制IL-6与其受体的结合降低STAT3信号的活化。（@沈志勋）

PARG或可作为胰腺癌治疗的新靶点

Cancer Research[IF:8.378]

① 多聚ADP核糖水解酶（PARG）是治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的一个潜在靶点；② 在PDAC细胞系及小鼠模型中，敲低PARG可显著抑制PDAC肿瘤生长；③ PARG抑制剂可抑制多种遗传背景的癌细胞系的存活，相比于同源修复正常的细胞，同源修复缺陷的细胞对PARG抑制剂更加敏感；④ PARG抑制剂可与DNA损伤药物起到协同作用，但与PARP抑制剂无协同作用；⑤ 机制上，PARG抑制剂与奥沙利铂联用可导致有害的多聚ADP核糖化修饰的存留，并增加切割后caspase 3的表达。

Poly (ADP) ribose glycohydrolase can be effectively targeted in pancreatic cancer
07-04, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3645

【主编评语】Cancer Research上发表的一项最新研究，发现在胰腺癌细胞系及小鼠模型中，靶向多聚ADP核糖水解酶（PARG）可有效的抑制肿瘤生长，PARG抑制剂与化疗药物联用或是未来治疗胰腺癌的新策略。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：方芳，Lexi，Sunny，沈志勋

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